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? 腫瘤的復(fù)發(fā)：微小殘留病灶MRD。在腫瘤患者接受治療后，盡管從影像學(xué)上似乎徹底清除了病灶，但仍有極少量未被檢測到的腫瘤細(xì)胞殘存或腫瘤細(xì)胞來源分子異常。這些殘存的腫瘤病灶被稱之為微小殘留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）或分子殘存病灶（Molecular Residual Disease）。MRD具有與原始腫瘤細(xì)胞相同或相似的表型和遺傳特征，可能仍擁有導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的能力。
? 對MRD的檢測：基于腫瘤的生物學(xué)和生理特征，腫瘤組織在代謝和增殖等生理過程中向循環(huán)系統(tǒng)釋放許多細(xì)胞或分子。用于血液瘤MRD檢測的主要生物標(biāo)志物是循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating Tumor Cells，CTC）。對于實體瘤，其通常將循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）釋放到體液中，但由于早期實體瘤很少釋放CTC到循環(huán)系統(tǒng)中，而ctDNA在所有階段的腫瘤中都會持續(xù)釋放，并且與腫瘤動力學(xué)高度相關(guān)，因此是目前用于實體瘤MRD檢測的主要標(biāo)志物。
? 基于癌癥特異性突變檢測ctDNA。ctDNA可以根據(jù)各種基因組特征進(jìn)行檢測，包括癌癥特異性突變（cancer specific mutations）、甲基化、拷貝數(shù)變異（CNV）或ctDNA的其他特征等。癌癥特異性突變檢測是最常用于檢測ctDNA的基因組特征。
? NGS+定向檢測：靈敏度和廣度的平衡。由于此前提到的在血液或體液整體cfDNA中，腫瘤相關(guān)ctDNA含量較低，因此使得癌癥特異性突變的頻率通常較低。最初基于ddPCR的方法BEAMing實現(xiàn)了較好的靈敏度，但可檢測突變數(shù)量十分有限?；贜GS的方法可以對患者樣本的大量DNA模板進(jìn)行高通量測序，但靈敏度較低，由于NGS錯誤率導(dǎo)致罕見突變難以被檢測。因此將NGS與定向的檢測方法相結(jié)合能夠?qū)tDNA中的大量突變進(jìn)行多重檢測，在保證廣度的同時也盡可能的提高了NGS檢測的靈敏度。近年來已被開發(fā)的技術(shù)包括Safe-SeqS、Tam-Seq（基于PCR擴增子的靶向NGS）、CAPP-Seq、PhasED-seq、MAESTRO（基于雜交捕獲的靶向NGS）等。
? Tumor-informed可能是更優(yōu)策略。目前基于ctDNA進(jìn)行MRD分析有兩種策略：Tumor-informed（依賴腫瘤組織信息）和Tumor-na?ve（與腫瘤類型無關(guān)的固定Panel）。
? Tumor-informed策略：對患者原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行WES測序，鑒定患者的特異基因組變異，定制化篩選、設(shè)計監(jiān)測Panel進(jìn)行個性化的ctDNA檢測分析。該策略可實現(xiàn)較高的靈敏度和特異性，個性化Panel可獲取患者攜帶的特有變異。但該方法需要足夠的腫瘤組織。此外，腫瘤中存在異質(zhì)性，因此Tumor-informed方法可能會由于組織樣本偏差而錯過一些突變。Tumor-informed分析也無法追蹤隨訪期間出現(xiàn)的新克隆變異。
? Tumor-na?ve策略：固定化Panel，也稱Tumor-agnostic，通過預(yù)先選定的引物/探針設(shè)計與癌癥類型相關(guān)的panel，檢測ctDNA突變或甲基化等特征。該方法優(yōu)點為無須原發(fā)腫瘤組織，時間更快。缺點包括靈敏度可能較低，以及無法確定突變是否為腫瘤特異性還是其他來源（如CHIP）。
Natera：MRD產(chǎn)品適應(yīng)癥持續(xù)拓展并獲醫(yī)保納入
基于cfDNA檢測開發(fā)系列產(chǎn)品。Natera成立于2004年，結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)分析打造了cfDNA技術(shù)平臺，并開發(fā)了系列產(chǎn)品，公司發(fā)展初期依靠無創(chuàng)產(chǎn)前檢測NIPT業(yè)務(wù)起步作為核心業(yè)務(wù)，此后在MRD和移植監(jiān)測領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，2017年推出高精度和個性化MRD檢測產(chǎn)品Signatera，2019年推出Prospera腎移植評估測試，同時快速推進(jìn)臨床研發(fā)、擴大病種應(yīng)用。2015年公司在納斯達(dá)克上市，2022年公司營收8.20億美元。
測試量不斷提升，營收保持高增長。公司在過去十年不斷豐富三大業(yè)務(wù)線產(chǎn)品，推動測試量增長，2022年公司年測試量已突破200萬次。受測試量驅(qū)動公司營收快速增長，2022年營收8.2億美元，2014-2022營收CAGR達(dá)22.7%。2017年之后隨著MRD和器官移植業(yè)務(wù)發(fā)展，毛利率從30%回升至50%左右。目前公司仍處于虧損狀態(tài)，但虧損趨勢已有縮窄，2023年公司發(fā)布全年控費計劃，預(yù)計在收入持續(xù)增長和運營費用減少的情況下，同步控制研發(fā)費用和銷售及管理費用，將總現(xiàn)金消耗減少約1.5億美元。
Signatera：Tumor-informed策略MRD檢測代表產(chǎn)品
Signatera?：Tumor-informed策略MRD檢測。2017年，公司推出Signatera RUO版本，基于ctDNA提供高靈敏度和個體化的MRD檢測，當(dāng)時僅限癌癥研究人員和生物制藥公司用于研究使用；2019年，公司商業(yè)化發(fā)布Signatera，可在CLIA和CAP認(rèn)證實驗室以LDT方式使用。2019到2021年Signatera獲得FDA授予3項突破性設(shè)備認(rèn)定。
“WES+個性化Panel”，監(jiān)測突變數(shù)量和靈敏度占優(yōu)：Signatera采用“Tumor-informed”策略，通過每個患者組織樣本W(wǎng)ES檢測結(jié)果與正常組織或血液進(jìn)行對照，設(shè)計定制后續(xù)追蹤突變位點的個體化Panel進(jìn)行監(jiān)測，報告是否檢測到循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，并為縱向評估提供每毫升平均腫瘤分子數(shù)(MTM/mL)，可監(jiān)測的突變數(shù)量多、靈敏度高。
? 適應(yīng)癥持續(xù)擴展并被納入Medicare。自推出以來Signatera的適應(yīng)癥范圍持續(xù)拓展，且相繼被Medicare納入醫(yī)保報銷范圍。目前Medicare覆蓋范圍已經(jīng)包括了II、III期結(jié)直腸癌MRD監(jiān)測（2020年納入）、泛癌免疫治療療效監(jiān)測（2021年納入） 、肌肉浸潤性膀胱癌MRD監(jiān)測（2022年納入）和IIB期及以上乳腺癌MRD監(jiān)測（2023年納入）四大方向。醫(yī)保納入擴展產(chǎn)品應(yīng)用的市場空間，目前Signatera針對Ⅱ-Ⅳ期結(jié)直腸癌、泛癌免疫治療療效監(jiān)測、肌肉浸潤性膀胱癌、IIB期及以上乳腺癌監(jiān)測可覆蓋的Medicare報銷人群分別為120萬、80萬、40萬和100萬，總?cè)巳哼_(dá)340萬。
? 腫瘤檢測業(yè)務(wù)快速放量：根據(jù)公司披露，截至目前已有超過30%的美國腫瘤專家訂購Signatera，新客戶數(shù)量持續(xù)增長，2022年腫瘤檢測量達(dá)19.6萬次，2023年上半年已超15萬次，在各項腫瘤MRD的使用率均有上升。
積極推進(jìn)臨床試驗，數(shù)據(jù)支撐醫(yī)保納入。CMS的Palmetto MolDX項目在建議將某項檢測納入醫(yī)保之前通常會先公布LCD（localcoverage determination），可以看到LCD會突出已發(fā)表的文章情況，例如將Signatera檢測結(jié)直腸癌MRD納入醫(yī)保時，MRD結(jié)果的高靈敏度，以及和無復(fù)發(fā)生存期的相關(guān)性被著重強調(diào)。目前，公司Signatera產(chǎn)品已在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌等十余種癌癥開展臨床試驗并獲得陽性結(jié)果，預(yù)測癌癥復(fù)發(fā)的整體敏感性在88%-100%，特異性在98%-100%。醫(yī)保覆蓋工作有望持續(xù)推進(jìn)。
未來展望：癌種持續(xù)拓展，臨床數(shù)據(jù)讀出推動指南納入和醫(yī)保覆蓋
癌種持續(xù)拓展，推動指南納入。目前，公司Signatera產(chǎn)品已在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管癌等十余種癌癥開展臨床試驗，預(yù)測癌癥復(fù)發(fā)的整體敏感性在88%-100%，特異性在98%-100%。部分已被納入報銷范圍的癌種如結(jié)直腸癌和乳腺癌，對于不同亞型及不同試驗類型的臨床也正陸續(xù)開展，通過多項前瞻性和RCT試驗進(jìn)一步獲取臨床證據(jù)，有望推動指南納入和醫(yī)保覆蓋。
